Uutta toivoa spinaalisen lihasatrofian hoitoon kehitetystä lääkkeestä, nusinersenistä

03.02.2017

Expanded Access-ohjelma ja Suomen tilanne

 

Nusinersen on SMA:n eli spinaalisen lihasatrofian vaikeiden lapsuusiän muotojen hoitoon kehitetty ns. antisense-oligonukleotidilääke, jolla pyritään vaikuttamaan SMN2-geenin kykyyn tuottaa täydellisempää SMN-proteiinia. Nusinersenin ovat kehittäneet lääkeyhtiöt Ionis ja Biogen, ja se on aiemmin tunnettu nimillä ISIS-SMNRx ja IONIS-SMNRx. Joulun alla lääke sai myyntiluvan Yhdysvalloissa, jossa lääkeyhtiö Biogen markkinoi sitä nimellä Spinraza. Lääkkeellä ei ole vielä myyntilupaa Euroopassa, mutta lupakäsittelyä on yritetty nopeuttaa. Lääkkeellä tehtyjen viimeisimpien kliinisten tutkimuksien tuloksia arvioidaan tarkkaan ja mm. hyötyjä ja kustannustehokkuutta arvioidaan vielä ennen kuin lääke voidaan saada markkinoille.  Euroopassa lääkkeestä käytetään vielä nimeä nusinersen, mutta lopullinen nimi voi olla joku muu.

Lääkeviranomaiset ovat hyväksyneet eräissä harvinaisissa sairauksissa ns. ymmärtäväisen käytön sallimisen (compassionate use), jos tauti on hyvin vakava eikä siihen ole aiemmin ollut mitään lääkehoitoa saatavana. Sen ansiosta Euroopan maissa on nyt  mahdollista laatia lääkeyhtiön kanssa ns. laajennetun saatavuuden ohjelma (EAP, Expanded Access Program), eli vakavaan sairauteen on mahdollista saada kokeiluasteella olevaa lääkettä ennen kuin lääkkeen kliiniset kokeet on saatu päätökseen. Suomessa EAP tyypin I spinaalista lihasatrofiaa sairastavien vauvojen hoitoon on solmittu sopimus  tammikuussa 2017 Biogenin kanssa. Maassamme ei ole otettu kuitenkaan vielä virallista kantaa nusinersen-hoitoon eikä SMA:n hoitolinjoja ole vielä missään maassa virallisesti muutettu. Lääkkeen pääsy Yhdysvaltojen markkinoille on herättänyt SMA-potilaiden keskuudessa ymmärrettävästi suurta kiinnostusta. Suomen EAP koskee ainoastaan SMA I:n hoitoa ja yhtä potilasta kerrallaan. SMA II ja SMA III eivät ole ohjelman piirissä. Yhteydenotot tähän ohjelmaan liittyen tulisi tehdä lähimmän yliopistosairaalan lastenneurologian yksikköön.


Spinaalisen lihasatrofian syntymekanismit
SMA (lyhenne sanoista spinal muscular atrophy) tarkoittaa selkäydinperäistä lihasten surkastumaa. Kysymyksessä on hermoperäinen lihassairaus, jossa vika ei ole itse lihaksissa, vaan lihaksiin toimintakäskyjä välittävissä hermosoluissa. Selkäytimen liikehermosolut sairastuvat eivätkä enää välitä aivoista tulevia toimintakäskyjä eteenpäin. Kun hermoyhteys lihakseen katkeaa, lihassupistus ei enää onnistu ja alunperin terveet lihassyyt vähitellen heikkenevät ja surkastuvat. Vain liikehermosolut sairastuvat, muut hermosolut ja elimet säilyvät terveinä. Aivoissa ei ole toimintahäiriöitä, ja tuntoaistimuksia välittävät hermosäikeet säilyvät normaaleina. Taudin oireena on symmetrinen lihasheikkous. Vartalon lihakset ovat heikommat kuin raajojen lihakset, ja alaraajat ovat heikommat kuin yläraajat.

SMA I on taudin vaikein, vauvaiässä alkava muoto, jonka oireet ilmenevät ennen 6 kk ikää. Oireina ilmenee mm.  velttoutta, vähäisiä liikkeitä ja pään hallinta puuttuu. Itkuääni on hento, yskiminen heikkoa ja nieleminen vaikeaa. Tauti johtaa jo varhain hengitysvajeeseen, johon lapsi menehtyy.

Tauti johtuu lähes poikkeuksetta SMN1-geenin eksonin 7 deleetiosta eli häviämästä kummaltakin vanhemmalta perityssä kromosomissa. Liikehermosolujen tarvitsemaa SMN (survival motor neuron) -valkuaisainetta ei muodostu. SMA periytyy peittyvästi (autosomaalinen resessiivinen periytyvyys) eli taudin saaneen henkilön vanhemmat ovat yleensä molemmat terveitä mutaation kantajia. Heidän lapsillaan on 25 %:n riski saada kummaltakin tautia aiheuttava mutaatio ja olla sairas. Tautia sairastavan henkilön sisaruksilla on siis 25 %:n riski sairastaa samaa tautia. Noin 2 %:ssa kyseessä on uusi mutaatio, eli toinen vanhemmista ei ole taudinkantaja, jolloin uusiutumisriskiä ei ole.

SMA:n syntymekanismien tunteminen on johtanut lääkehoidon kehittämiseen. Lääkehoito pyrkii SMN-proteiinin tuotannon lisäämiseen hermosoluissa. Nusinersen on yksi näistä hoidoista. Syksyllä 2016 nusinersenin kliiniset kokeet olivat kesken, mutta niissä pystyttiin osoittamaan riittävässä määrin, että lääke on turvallinen, hyvin siedetty ja pystyy tarjoamaan lupaavia tuloksia lapsuusiän SMA:n vaikeiden muotojen hoidossa. Sen seurauksena Biogen aloitti USA:ssa lupahaun maan lääkeviranomaiselta FDA:lta lääkkeen antamiseksi soveltuville SMA I-tyypin lapsille kokeellisena lääkehoitona, vaikka tutkimukset olivat vielä kesken, ja anoi lääkehoidolle rekisteröintiä. Nusinersenin faasi 3:n eli kolmosvaiheen testit, joissa useita kymmeniä potilaita oltiin tutkimassa, keskeytettiin todettujen hyvin myönteisten tulosten vuoksi, ja 23.12.2016 lääke rekisteröitiin USA:ssa Spinraza-kauppanimellä. Se sai siellä markkinointiluvan lääkehoitona SMA:n muotoihin I, II ja III.  Lääkkeen lupahakemus on Euroopassa on vireillä, ja Euroopan lääkeviraston, EMEA:n päätöstä odotetaan alustavasti kesään 2017 mennessä. Terveydenhuolto ja lääkkeitä koskevat säännöt eroavat Yhdysvalloissa ja Euroopassa jonkin verran toisistaan, eikä lupaprosessi etene välttämättä samalla tavalla. Jokaisella Euroopan maalla on vielä oma lainsäädäntönsä ja omat viranomaisvaatimukset uusien lääkkeiden suhteen, jotka täytyy huomioida. Suomessa päättävä viranomaistaho on Fimea.

Nusinersenin vaikutus SMA:ssa
Selkäytimessä olevat liikehermosolut tarvitsevat toimiakseen SMN–proteiinia. Tämän proteiinin tuotannosta vastaa pääasiassa SMN1-geeni, joka sijaitsee kromosomissa 5. Myös SMN2-geeni osallistuu SMN-proteiinin tuotantoon, mutta sen osuus on vain 10 %. SMN2-geeniä kutsutaankin usein SMN-varmistelugeeniksi.

Jokaisella SMA:ta sairastavalla on ainakin yksi SMN2-geeni. Niitä voi olla myös useampia, jolloin on esitetty että näiden geenien suurempi määrä saattaa lieventää SMA:n vaikeusastetta. SMN2-geeni eroaa hieman rakenteellisesti SMN1-geenistä: SMN2-geenin tuottamasta proteiinista puuttuu yleensä eksoni 7:n tuote, ja se on virheellinen, koska ns. silmukointi poistaa eksoni 7:n tuotteen ribonukleiinihaposta. Kuitenkin 10 %:ssa SMN2-geenin eksoni 7 toimii ja tuote, proteiini, syntyy tavallaan ”terveessä” muodossa.  

Nusinersen kuuluu ns. antisense-oligonukleotidilääkkeisiin, jotka ovat pieniä nukleiinihappomolekyylejä, jotka sitoutuvat ribonukleiinihappoon. Niillä voidaan vaikuttaa siihen, miten geeniä luetaan.  Antisense-oligonukleotidilääkkeillä on hyvät mahdollisuudet SMA:n hoidossa, koska ne voidaan kohdentaa muuttamaan SMN2-geenin toimintaa enemmän terveen SMN1-geenin kaltaiseksi. Lääke voi korjata silmukointivaiheessa tapahtuvaa virhettä sitoutumalla SMN2-geenistä kopioituvaan ribonukleiinihappoon ja lisätä näin eksoni 7:n mukaan ottamista. Nusinersen pyrkii siis vaikuttamaan SMN2-geenin kykyyn tuottaa täydellisempää SMN-proteiinia.

 

Nusinersenin testaus alkoi USA:ssa vuonna 2013 aloitetussa satunnaistamattomassa (kokeeseen osallistuvat tietävät saamansa lääkkeen ja sen annostuksen) kokeessa, jolla testattiin lääkkeen turvallisuutta, siedettävyyttä, annostelua ja tehokkuutta. Lääke annettiin potilaille aivo-selkäydinnestetilaan ruiskuttamalla, koska keskushermoston taudeissa lääkkeen ruiskuttaminen verenkiertoon ei riitä, vaan se pitää saada perille jollain muulla tavalla. Tutkimukseen osallistui 20 SMA:n I-tyypin vauvaa (ikähaarukka 3 viikkoa – 6 kk). Vauvat jaettiin kahteen ryhmään niin, että ryhmä 1 sai ensin nusinersenia 3 kertaa 6 mg annostuksella, jonka jälkeen annostus nostettiin 12 mg ja ryhmän 2 annostus oli 12 mg koko tutkimuksen ajan.

12 mg annostusta saaneiden vauvojen ryhmässä havaittiin huomattavaa parannusta ikätasoisissa motorisissa taidoissa, ja kuolleisuus laski suhteessa taudin normaaliin ennusteeseen. Kokeet osoittivat myös nusinersenin menneen perille selkäytimen liikehermoihin ja aivojen hermosoluihin ja lisänneen SMN-proteiinin tuotantoa.

Valitettavasti nusinersen ei kuitenkaan kokonaan poistanut SMA:n oireita yhdelläkään potilaista, eikä vaste hoitoon ollut yhtä hyvä kaikilla testatuilla. Koe onnistui kuitenkin osoittamaan nusinersenin turvallisuuden ja hyvän siedettävyyden ja toimimaan perusteena 2. ja 3. vaiheen kokeille. Ionis Pharmaceuticalsin kliinisen kokeen 2. vaiheen tulokset on julkaistu tiedelehti Lancetissa.

 

Tiedotteen lähteet ja lisätietoa nusinersenistä:

http://www.smasupportuk.org.uk/drug-treatments-that-have-been-successful-in-clinical-trials

http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(16)31408-8/abstract

 

Jaa uutinen:

Jaa Facebookissa Jaa Twitterissä

Selaa uutisryhmää Yleisuutiset

08.04
Vuoden 2017 Lihastautipäiviä vietetään Rovaniemellä 8. ja 9. huhtikuuta hotelli Rantasipi Pohjanhovissa (Pohjanpuistikko 2, 96200 Rovaniemi). Viikonlopun o
19.04
Lihastautiliitto järjestää ALS-koulutuspäivän ammattilaisille keskiviikkona 19.4.2017.Koulutuspaikkana toimii Ylivieskan ammattiopisto (Kuusitie 6, 84100
26.04
Lihastautiliiton puhelinlääkärin tavoitat soittoaikana numerosta 044 0480 100. Linja aukeaa soittoajan alettua, ja se suljetaan soittoajan päätyttyä. Puhe
29.04
Lihastautiliitto järjestää keväällä lapsiperheille valtakunnallisen tapahtuman Helsingissä, Merimaailma SEA LIFEssa lauantaina 29.4.2017.  Ohjelman ja
04.05
Lihastautiliiton puhelinlääkärin tavoitat soittoaikana numerosta 044 0480 100. Linja aukeaa soittoajan alettua, ja se suljetaan soittoajan päätyttyä. Puhe
17.05
Lihastautiliiton puhelinlääkärin tavoitat soittoaikana numerosta 044 0480 100. Linja aukeaa soittoajan alettua, ja se suljetaan soittoajan päätyttyä. Puhe
01.06
Lihastautiliiton puhelinlääkärin tavoitat soittoaikana numerosta 044 0480 100. Linja aukeaa soittoajan alettua, ja se suljetaan soittoajan päätyttyä. Puhe
09.06
Mitokondriotautia sairastaville sekä heidän läheisille ja omaisille järjestetään vertaistapaaminen Helsingissä, Valkeassa talossa, 9.-11.6.2017. Vertaist
11.09
Lihastautiliitto järjestää yhdessä Matka-agenttien kanssa  11. – 15.9.2017 matkan Tallinnaan. Tallinna on suomalaisille tuttu Viron pääkaupunki, joka
 
© Lihastautiliitto, Läntinen Pitkäkatu 35, 20100 Turku, Puh. 044 736 1030

Rekisteriselosteet
Toteutus Nettitaivas